Hayatın sırrı DNA’da saklı değilmiş!

İnsan vücudunda hastalıkların emrini veren 3600 şalter keşfedildi.

Güvenme DNA’na, bir şalter yeter

Almanya ve Danimarka’dan bir grup araştırmacı, insan bedeninde, bilim dünyasının şimdiye dek bilmediği 3600 ‘hastalık şalteri’ tanımladı. Protein aktivitelerini kontrol eden ve en az genler kadar önemli olan bu şalterler, yaşlanma, kanser, alzheimer ve parkinson gibi hastalıkların başlangıcı ve tedavisinde adeta ‘on’-‘off’ düğmesi gibi görev yapıyor. Araştırma ekibinin başkanı Prof. Matthias Mann Yeni Aktüel’in sorularını yanıtladı.

ÜRÜN DİRİER, urun.dirier@aktuel.com.tr

İnsan genomunda saptanan toplam gen sayısının 25-30 bin civarında olduğu ortaya çıkınca pek çok kişi şaşırıp dudak bükmüştü: “Hepsi bu kadar mı?” Bu soruya bir hikaye ile cevap verelim. Çin imparatoru kendisine satranç oynamayı öğreten Brahman rahibe “Dile benden ne dilersen” der. Rahip “Satranç tahtasının 64 karesi var. Birinci kareye bir pirinç tanesi koyun. Yanındaki kareye birincinin iki katını, üçüncü kareye ikincinin iki katını. Her bir kareye bir öncekinin iki katı kadar pirinç koyun ve o pirinçleri bana verin” der. İmparator bu basit isteğe kızar ve vezirine “Şu sefile ne istiyorsa verin” deyiverir. Sarayın tüm saymanları bir araya gelirler ama bir türlü rahibin istediği pirinç sayısını hesaplayamazlar. Sonunda görürler ki Çin’deki bütün ambarları hatta gelecek yılın ürününü de toplasalar rahibin isteğini karşılayamıyor. Çünkü matematiksel olarak 2 üzeri 63 olarak ifade edilen hesaba göre rahip 184 milyar tondan fazla pirinç istemiştir. Yuvarlak hesap yapabilmek için 100 pirincin 1 gram geldiğini varsayalım. Dolayısıyla 1 kilogram pirinç için 100 bin pirinç gerekir. Bu, bir ton pirinç için 100 milyon pirinç demektir. Satranç tahtasındaki pirinç sayısı ise 18 446 744 073 709 551 615. Bu rakamı 100 milyona bölünce ortaya çıkan 184 milyar küsur ton pirinç olur.

Epigenetik, olasılıklar ve zaman

Kıssadan hisse, püf nokta insan ansiklopedisini meydana getiren harflerin toplam sayısı yani gen sayısı değil, okumaya ansiklopedinin hangi sayfasından ve hangi yöne doğru, hangi kurallarla ve ne zaman başlandığıdır. Yani olasılıklar ve zaman! Zaten bilim dünyası da artık genlerden ziyade bu olasılıklar üzerinde çalışıyor. Aşağı yukarı 10 yıllık bir geçmişi olan bu çalışma alanının adı epigenetik yani ‘üst-gen bilim’. Epigenetik, bilim insanlarının belli başlı genetik faktörlerle pek çok yaygın hastalık arasında bağ kurmakta zorlanmasından dolayı son yıllarda yükselişte. Epigenetik, DNA dizisindeki değişikliklerden ve DNA mutasyonlarından kaynaklanmayan gen ifadesi (genlerin protein yapısına dönüşmesi süreci) değişikliklerini inceleyen bir bilim dalı. Basitleştirecek olursak, genleri bir heykel kalıbına, vücudumuzun en önemli yapıtaşlarından olan proteinleri de heykellere benzetebiliriz. Kalıp aynı olmasına rağmen ortaya çıkan heykeller birbirinden farklıdır. İşte epigenetik bu farklılıkları ve nedenlerini inceliyor. Yanıtlamaya çalıştıkları arasında, ‘tamamen aynı genetik yapıya sahip tek yumurta ikizlerinin nasıl olur da hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olur?’, ‘strese maruz kalan bitkiler, genetik yapıları değişmemesine rağmen gen ifadelerini değiştirerek değişen ortama nasıl adaptasyon sağlarlar?’ ve ‘çevremiz, yaşam tarzımız gen ifademizi değiştirebilir mi?’ gibi sorular vardır.

Yaşam kitabının modifiye ayraçları

Toparlarsak, pirinç hikayesi gibi eldeki mevcut az sayıdaki genden, yaşamsal faaliyetlerimizi sürdüren sayısız proteinin üretilebilmesi de ancak çarpanlarla (hikayedeki iki katı çarpanı gibi) mümkün. Bu çarpanlara moleküler biyoloji ve genetikte modifikasyon deniyor. Bir otomobilin modifiye edilmesiyle hemen hemen aynı şey. Bu modifikasyonlardan bir tanesi de lizin asetilasyonu. Yani bir proteini oluşturan 20 tür aminoasitten biri olan lizine, asetil grubu kimyasallarından birinin eklemlenmesi. Bu eklemlenmeyi ansiklopedi sayfalarının arasına ‘bu sayfadan başla’ işareti anlamına gelen bir kitap ayracı sıkıştırmak olarak ifade edebiliriz. Ya da bir Agatha Christie romanı okuduğunuzu düşünün; eğer katilin kim olduğu ilk sayfalarda ortaya çıkar, gizemli cinayet ise son sayfada anlatılırsa o kitabı okumanın hiçbir anlamı kalmaz değil mi? Romandaki kelimelerin toplamını bir DNA’ya benzetirsek, asetilasyonu da her bir kelimenin hangi sırayla okunacağının kurgusunu yapan roman yazarına benzetebiliriz. Kelimelerin sırasını değiştirerek kaç yüz ya da bin tane farklı kitap yazabiliriz siz düşünün!

Hastalıkları durduracak şalterler

Esas haberimize gelelim şimdi. Danimarka Kopenhag Üniversitesi Novo Nordisk Protein Araştırmaları Merkezi ve Almanya Max Planck Biyokimya Enstitüsü’den bir grup araştırmacı, insan bedenindeki hücrelerde bulunan 1750 tür proteinde, bilim dünyasının şimdiye dek ancak birkaç yüz tanesini bildiği 3600 ‘lizin asetilasyonu’ tanımladı ki kendileri bunları ‘moleküler şalter’ olarak isimlendiriyor. Protein aktivitelerini kontrol eden bu şalterler, yaşlanma, hastalık başlangıcı ve tedavisinde adeta ‘on’-‘off’ düğmesi gibi görev yapıyor. Zamanında ve düzgün çalışmadıklarında hastalıklara yol açıyor. Başkanlığını Prof. Matthias Mann’in yaptığı araştırma ekibinin bulduğu bu şalterler sayesinde artık, ilerleyen yıllarda kanser, alzheimer ve parkinson gibi hastalıklar daha başlangıç aşamasındayken durdurulabilecek. Ayrıca bu şalterlerin hareketleri takip edilerek hastaya doğru ilacın verilmesi sağlanarak, verilen ilacın hastalığı tedavi edip etmediği de (yani hastalığa sebep olan bozulmuş protein aktivitesinin düzeltilip düzeltilmediği de) kolaylıkla gözlemlenebilecek ve insan bedeni ilaç çöplüğüne dönmekten kurtulacak. Temmuz ayında tanıtılan ve bilim dünyasında büyük yankı uyandıran bu çalışma için ‘tedavi kavramına yeni bir bakış açısı getirdi’ deniyor. Araştırmacıların ‘mass spectrometry’ denen çok ileri ve hassas bir teknoloji kullanarak ortaya çıkardığı ve haritaladığı moleküler şalterler, kabaca genetik kodun okunabilmesinde ve bu koddan alınan bilgilerin oluşturduğu proteinleri modifiye ederek kullanışlı hale getirilmelerinde bir tür aç-kapa düğmesi ya da ‘şu bölümü oku’ işareti veren kitap ayracı görevi görüyor. ‘İnsan genomu projesi’nde de kullanılan ‘mass spectrometry’ teknolojisi, moleküllerin ağırlığını tespit etme temeline dayanıyor.

Herkesin lise biyoloji derslerinden hatırlayacağı gibi, hücre işlerinin büyük bölümünü proteinler yürütüyor. Vücut dokularını ve organlarımızı oluşturan proteinler, insan vücudunda büyüme, gelişme, açılan yaraların tamir edilmesi, sindirim, sıvı-tuz dengesinin sağlanması, zeka gelişmesi, adalelerin kasılarak hareketin sağlanması gibi temel hayati unsurlarda başrol oynuyor. Kan serumundaki katı maddelerin en önemli kısmı da yine proteinden oluşuyor. Proteinler bir araya gelerek vücuttaki faaliyetleri hızlandıran enzimleri, hastalıklarla savaşan antikorları, organların çalışmasını düzenleyen hormonları da oluşturuyor. İşte bu nedenle Prof. Matthias Mann, protein aktivitelerinin sıkı kontrol altında tutulmasının çok önemli olduğunu belirtiyor.

“… kanserin tedavisini bulmak demek!”

Sorularımızı e-mail aracılığıyla yanıtlayan Prof. Mann, “Proteinler, hücre büyümesi, bölünmesi ve ölümü gibi tüm önemli faaliyetleri gerçekleştiren birimlerdir. Moleküler şalterlerle aktivitelerini kontrol edebiliriz. Örneğin Cdc28 fonksiyonunu (insanda patojen olan maya mantarında bulunan önemli bir büyüme proteini) ilgili şalteri kaldırarak engellemeyi başardık” diyor. Söz konusu şalterlerin çok çeşitli yollarla iş gördüklerini belirten Prof. Mann şöyle devam ediyor: “Mesela, proteinlerin enzim aktivitelerini düşürüp arttırabilirler, hücredeki lokasyonlarını değiştirebilirler ya da diğer proteinlerle olan ilişkilerine etki edebilirler. Protein faaliyetlerini arttırıp azaltabilme yetkisine sahip oldukları için proteini aktif hale getirebilirler ya da durdurabilirler. DNA lifi, histon denen bir protein makarasına sarılıdır. İşte asetilasyon bu makaranın açılıp kapanmasından da sorumlu. Eğer doğru zamanda, doğru yerden, gerekli esneklikte açamazsa genetik kod okunamaz ve protein yapmak için doğru bir kalıp çıkartılamaz. Bu da kronik hastalıkların başlangıcı demek. İşte tüm bunlar şalterleri (lizin asetilasyonu) tanımlamanın neden çok önemli olduğunu gösteriyor. Bu çalışma yeni tedavi yollarının geliştirilmesinde yardımcı olacak. Örneğin hücre bölünmesini normalin üstünde arttırarak tümör oluşumuna sebep olan ‘şalter’ indirildiğinde, hücreleri bölüp çoğaltan proteinler de çalışmalarını durduracaktır.”

Ekip olarak bir sonraki hedeflerinin belli başlı ilaçların hücrelerde nasıl etkili olduğunu ortaya çıkaracak ilaç deneylerine geçmek olduğunu söyleyen Prof. Mann, “Protein aktivitelerinin kusurlu bir şekilde düzenlenmesi yaşlılık ve hastalıkların gelişmesinde en önemli etken. Şalterler aracılığıyla kusurlu protein aktivitelerini düzenleyebiliriz. Hasarlanmış protein düzenleyicilerini kontrol etmek demek kanserin tedavisini bulmak demektir. Biz şimdilik bir buçuk yıl süren çalışmamızda şalterlerin yerlerini belirledik. Bundan sonra bu şalterlerin görevlerini belirlemeye yönelik yapılacak çalışmalar çok önemli” diye sözlerini tamamlıyor.

Türk bilimciden epigenetik çalışma

Haliç Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik bölümü öğretim üyesi Dr. Meriç Adil Altınöz de ülkemizde yaygın bir hastalık olan talaseminin (Akdeniz anemisi) aspirinle tedavisi üzerine çalışıyor. Kimyasal formülü asetil salisilik asit olan Aspirin bir asetilasyon türü. Aspirin’in 1970’li yıllarda hemoglobin (kanda dokulara oksijen taşıyan protein) ‘lizin’lerine bağlanarak asetil grupları aktardığı gösterilmiş, daha sonra orak hücreli anemi denen hastalıkta ağrılı krizleri ve oksijen düşmelerini azalttığı görülmüştü. İşte Dr. Altınöz bu iki bilgiyi bir araya getirerek talasemi hastalarının ömrünü uzatmak için aspirin kullanılıp kullanılamayacağı üzerine deneysel bir çalışma yapıyor. Amaç, Aspirin ile anne karnındaki bebeklerde bulunan ama doğumdan sonra kapanan Hemoglobin-F’i kodlayan genin kapısını histonlarda lizin asetilasyonunu değiştirerek yeniden açabilmek ve bu geni aktif hale getirmek. Dr. Altınöz, “Bu gen yeniden aktif hale getirilirse talasemi hastalarının kan nakli bağımlılığının azalacağını düşünüyorum. Ama bu deneysel bir çalışmadır, tez aşamasındadır. hastalar tedavi konusunda kendi doktorlarına danışmalıdır” diyor. Dr. Altınöz’ün, bu tezini anlatan makalesi, 2007 yılında uluslar arası bir tıp dergisinde yayınlandı. Çalışma, Bayer Uluslararası Grup tarafından ön destek kararı ile IRS projesi olarak sunuldu.

Dr. Altınöz kimdir?

1975 doğumlu Dr. Meriç Adil Altınöz, Kanada Montreal’de nöro-immünoloji üzerine post-doktora yaparak MS ve beyin tümörlerinin genetik davranışı üzerine çalıştı. Harvard Üniversitesi’nde sırasıyla DFCI/Kanser Merkezi ve Brigham and Women’s Hastanesi Moleküler Nöroloji Departmanı’nda programlı hücre ölümü üzerine çalıştı. 2005’te PubMed NLM catalog (National Library of Medicine/Ulusal Tıp Kütüphanesi) ve Amerikan Kongre Kütüphanesi’nde kataloglanan uluslararası bir tıp kitabında bölüm yazarlığı yapan en genç Türk hekimi oldu.